明代，北部湾北岸为廉州府辖区，范围大体为今北海市、钦州市、防城港市（不含上思县）。明初，廉州府下辖钦州、合浦县、石康县、灵山县。成化七年（1471年），朝廷废除石康县，将其并入合浦县。明代廉州知府为地方官实职，权力又比宋代的廉州知州权力要大些，但廉州知府没有军权，就这个意义而言，管的地方是比唐代大了，可实际权力不如唐代廉州刺史。

明太祖认为元代行中书省权力过大，不利于中央集权，遂于洪武九年（1376年）废除行中书省，一分为三：承宣布政使司、提刑按察使司、都指挥使司。三司长官同为“省长”，只是因为布政司管民政，一般默认其为地方行政区划。明代疆域常有布政司不能覆盖处，但这些地方都有卫所，这类实土卫所有自己的辖境，是故卫所制度可以视为一种特殊的行政区划制度。明代在廉州府设有廉州卫，廉州卫下辖永安守御千户所、钦州守御千户所、灵山守镇千户所。

明代军事移民对合浦最大的影响有两点：一是永安军话的形成。“军话”得名于明代卫所军户，卫所制度规定军户单独立籍，独立于民户之外，世代为军，不得改籍，一人为军，全家随迁。今日的山口镇永安村在明代是永安守御千户所驻地，合浦的军话以永安为中心形成。永安军话也是现在广西唯一一种“军话”。二是合浦县说廉州话的人群有以正月十五为“小年”的习俗。明代廉州卫的上层军户多为南直隶（南京）人，带来正月十五过“小年”的习俗，延续至今，使得合浦人观念中的“小年”日期与周围其他地方区别开来。

明代行政区划调整对合浦文化影响最大者为洪武二年（1369年）廉州府由广西等处行中书省改隶广东等处行中书省，由此奠定合浦汉族民系的主要文化特征为粤文化。廉州府由广西改隶广东还带来的一个重要影响是导致在长达500年的时间里广西一直是一个不产盐的内陆省，日常所需的盐只能由广东供应，史称“粤盐入桂”。“粤盐入桂”的线路有多条，视其重要性主要有两条，逆西江而上为大宗，沿南流江而上为小宗，合浦县即为第二条线路的关键节点。盐仓设在广东廉州府石康县，所晒得的盐均要先调运至石康盐仓贮存，再溯南流江北上运抵广西北流县，然后沿圭江（北流江）入浔江，再沿浔江运梧州府集中，最后从不同的方向分销广西各地。

虽然成语“珠还合浦”出现于汉代，但粤剧《珠还合浦》的故事蓝本是以明代合浦县的采珠史为依据的。明代在白龙城设有珠池太监，多次横征暴敛，以万历年间为最。粤剧《珠还合浦》即是对这段民众切肤之痛的反映。

此外，明代合浦的文化影响还在政治上有一个表现：明代开国功臣陈清死后被明太祖追封为“合浦侯”，与明初大将常遇春、徐达等同样葬在钟山的北面。钟山又名“紫金山”，明太祖将自己的陵寝选在紫金山，而将开国功臣们都陪葬在北面，是希望这些臣子像生前一样守卫着自己的江山。陈清是庐州府巢县人，史籍也无记载陈清生前是否到过合浦，可见一位开国功臣死后追封的爵号有“合浦”二字正是基于古代合浦的显著地位。陈清有位后人陈季鸣生于1892年，卒于1972年，是一位书法家。因为祖先是合浦侯，陈季鸣特意刻了一方印“合浦侯第十八世孙”。

清承明制，廉州府的行政区划没有太大变动，但有一个较为明显的区别是：明代灵山县实际上是钦州的下辖县，而清代灵山县直属廉州府。清光绪十四年（1888年），中法战争结束后三年，钦州升为直隶州，不再受廉州府管辖，直属广东行省。钦州变成直隶州这一历史事件是与国家大背景密切相关的：面对19世纪中后期的边疆危机，清政府调整行政区划，大的调整有边境地区设立行省，如新疆行省、台湾行省；小的调整有边境的州升为直隶州，如钦州。因此，在中法划界时，边境界碑上的文字写的是“大清国钦州界”而非“大清国廉州界”。

不过，于合浦历史而言，影响更为深远的一个历史事件发生在光绪二年（1876年）。是年，中英签订《烟台条约》，廉州府合浦县辖下的北海被辟为通商口岸，地位日益重要，开始近代化历程。此后100年，北海镇虽然政治上归合浦县管辖，但一直是合浦县经济最发达的地方。“经济基础决定上层建筑”，这为后来二者政治地位的对调埋下伏笔。